Kras, la proteína mortal

La proteína KRAS provoca uno de cada diez cánceres que se registran en el mundo. Se le ha llamado la proteína “estrella de la muerte” -recordando la fortaleza de los villanos en Star Wars- por su forma esférica y por ser prácticamente impenetrable para los fármacos que se usaban en los tratamientos. Pero sí tenía puntos débiles.

Esta proteína es generada por el gen KRAS, cuando este sufre una mutación. La proteína lleva su mismo nombre y está presente en el 90% de cánceres de páncreas, 40% de los de colon y 35% de los de pulmón. Cuando se activa, hace que las células crezcan y se dividan sin control, provocando tumores y cáncer.

Ahora un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y el Instituto Wellcome Sanger de Cambridge (Reino Unido) ha logrado elaborar un mapa completo del gen que le da origen y detectar las vulnerabilidades que tiene la proteína KRAS.

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El gen KRAS fue descubierto en 1982, pero durante casi 40 años no se pudo desentrañar sus mecanismos. La proteína del mismo nombre tiene 939 átomos de carbono, 1.516 de hidrógeno, 260 de nitrógeno, 291 de oxígeno y 10 de azufre. Esa composición química la hizo inexpugnable todo ese tiempo. Según la comunidad científica, esta proteína se consideró imposible de tratar con medicamentos.

Recién en 2021, el laboratorio Amgen logró la autorización para su fármaco Sotorasib, que podía ser eficaz contra el cáncer de pulmón asociado al tabaquismo. El medicamento era un inhibidor de la proteína KRAS G12C. “El retraso de casi cuatro décadas no ha sido porque no supiéramos qué hacer, que era inhibir KRAS, sino que no teníamos ni idea de como hacerlo hasta ahora”, ha declarado Ray Deshaies, bioquímico y vicepresidente de Amgen.

Solo otro medicamento, el Adagrasib, ha sido aprobado para su uso clínico. También es un inhibidor de otra mutación de la proteína.

Ahora los investigadores del Centro de Regulación Genómica y el Instituto Wellcome Sanger de Cambridge, liderados por el biólogo británico Ben Lehner y su colega chino Chenchun Weng, han utilizado una nueva técnica para analizar el efecto de 26.000 mutaciones en la estructura de la proteína. Antes apenas podía hacerse eso con algunas decenas porque no existían las herramientas.

El mapa que han logrado hacer de los “puntos débiles” -también llamados alostéricos- revela otro talón de Aquiles desconocido en la mortal proteína KRAS: la llamada cavidad 3. Además de los inhibidores ya descubiertos, ahora están en el camino para desarrollar otros fármacos que no solo inhiban sino que ataquen la proteína mutante y mortal.

El diario El País lo dice así: “Como en La guerra de las galaxias, los científicos ya tienen un plano y un punto débil. Ahora necesitan fabricar un torpedo”. Por lo pronto, Lehner y tres de sus colegas de investigación han fundado ALLOX, una empresa vinculada al Centro de Regulación Genómica de Barcelona, que diseñará nuevos fármacos dirigidos a atacar sitios alostéricos contra el cáncer y otras enfermedades.

Pero la carrera no se detiene ahí. Hay varios fármacos todavía en desarrollo dirigidos a inhibir otras mutaciones de la proteína KRAS en otros tipos de cáncer. “Si bien la disponibilidad de estos fármacos representa un importantísimo hito de la oncología molecular tras 40 años de esfuerzo, también es un baño de humildad para seguir investigando y conseguir más y mejores inhibidores”, ha dicho Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Madrid, uno de los descubridores del gen KRAS hace cuarenta años. Ahora esta nueva investigación publicada por Nature abre una hoja de ruta para nuevos avances contra el cáncer.