Un Nobel con altura

Hasta ahora se desconocía cómo nuestras células se adaptaban a los cambios en los niveles de oxígeno. Es decir -para poner un ejemplo cercano a nosotros- cómo nuestras células saben que al nivel del mar no necesitan más oxígeno del que captan normalmente, y cómo saben que a grandes alturas deben conseguir más oxígeno. El descubrimiento de ese ‘mecanismo’ le ha valido a dos científicos norteamericanos, William Kaelin y Gregg Semenza, y un británico, Peter Ratcliffe, el Premio Nobel de Medicina 2019.

En sus trabajos de investigación, que han realizado de manera independiente desde los años 90, los tres científicos descubrieron los procesos moleculares que llevan a cabo las células para responder a los niveles de oxígeno en el cuerpo. El elemento central de ese control, la ‘llave’ que regula el paso del oxígeno, es un mecanismo que involucra a unas proteínas llamadas HIF y VHL.

Una respuesta del cuerpo humano a la hipoxia -la falta de oxígeno- es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO), que conduce a una mayor producción de glóbulos rojos para poder captar más oxígeno.

Gregg Semenza y Peter Radcliffe se preguntaron cómo el gen que produce la EPO responde a los cambios en los niveles de oxígeno. Ambos descubrieron que hay una secuencia de ADN próxima al gen de la EPO que actúa como sensor de oxígeno. Este sensor está activo en casi todos los tejidos del cuerpo humano, no solo en los riñones donde se produce la EPO. Eso reveló que distintos tipos de células comparten el mecanismo de detección de oxígeno.

Semenza identificó ese sensor: la molécula HIF (por Factor Inducible por Hipoxia). Le puso nombre y demostró que este HIF es la pieza clave que responde a la falta de oxígeno. Este puede unirse al ADN, activando ciertos genes estimuladores de la producción de EPO cuando el nivel de oxígeno es bajo.

Willian Kaelin, el otro galardonado con el Nobel, estaba investigando la enfermedad de von Hippel-Lindau, un mal producido por mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer en las familias que la padecen. En concreto, los cánceres están asociados con la sobreproducción de vasos sanguíneos y una mayor producción de EPO. Kaelin demostró que un gen, al que llamó VHL, estaba involucrado en la manera en que las células responden al oxígeno.

Ratcliffe y su equipo descubrieron más tarde que el gen VHL interactúa con uno de los componentes del HIF. El primero deja actuar al segundo cuando hay condiciones de bajo oxígeno, pero actúa sobre él y lo inhibe una vez que los niveles de oxígeno aumentan.

“En presencia de oxígeno, la forma modificada de VHL puede unirse al HIF, lo que conduce a su inhibición. Pero esta modificación se bloquea cuando las células carecen de oxígeno, lo que inicia la actividad del HIF. Era un mecanismo tan simple como eficaz: las células pueden reaccionar en minutos a los bajos niveles de oxígeno simplemente bloqueando la inhibición del HIF”, reseñó esta semana el portal Infobae. Ese descubrimiento, producto de una investigación iniciada en los años 90, ha merecido el Nobel.

Investigación en el Perú

En el Perú, por tener poblaciones que viven a grandes alturas sobre el nivel del mar, se han realizado estudios pioneros sobre el efecto de la falta de oxígeno sobre el cuerpo. Los doctores Carlos Monge y Alberto Hurtado realizaron estudios sobre estos temas hace casi un siglo. “En otras partes del mundo no se hizo de manera tan sistemática como lo hizo la escuela peruana. Es una historia muy respetada y que tiene una serie de fuentes”, comenta el neurólogo Alberto Arregui, quien también ha realizado investigaciones sobre el efecto de la falta de oxígeno en la gente que vive a grandes alturas.

Algunos de esos estudios -que hizo como investigador de la Universidad Cayetano Heredia- obtuvieron resultados cercanos a los que ahora han sido premiados con el Nobel.

“¿Que importancia tiene lo que han hecho estos señores respecto a lo nuestro? Una de las cosas que descubrimos en un estudio que hice con mis alumnos es que había una enorme cantidad de vasos sanguíneos en los cerebros de animales que viven en las grandes alturas. Algo que también se da en las personas. Tiene que ver con un concepto que se llama angiogénesis, que es generar nueva circulación. Ese término angiogénesis es usado por los premios Nobel: una vez que el sensor siente la falta de oxígeno manda una señal para producir un producto que se llama factor de angiogénesis, una proteína que va a producir crecimiento de capilares y circulación. Era algo que nosotros habíamos estudiado, pero no teníamos una explicación”, dice.

También realizó otro estudio acerca de qué pasaba con la energía que necesitaba el cerebro para funcionar en altura, movernos, pensar, hablar, etc. Encontró que la “fábrica de energía” del cerebro funcionaba a medias en la altura. “Una de las preguntas que nos hicimos fue, ¿qué pasa con la gente a cuatro mil metros de altura? Descubrimos que tenían cefaleas, migrañas y depresión. Los neurotrasmisores, sustancias como la dopamina, la adrenalina, se afectan por la falta de oxígeno”.

Un estudio de Gregg Semenza, en el que describe cómo el HIF actua en la mitocondria -donde se produce la energía celular- explica qué fallaba y cómo se regula. Ahora, con los hallazgos de los premios Nobel y el desarrollo de nuevos medicamentos, muchos de esos efectos de la altura podrán ser revertidos.

“¿Podria decirse que, aunque ellos (los ganadores del premio) no conocieran estos estudios, investigadores peruanos hicieron algunos hallazgos cercanos?”, preguntamos. “Así es. Hay una intuición de que estábamos por ahí. Aquí hay gente muy valiosa”, dice.

Hallazgos futuros

"Los descubrimientos fundamentales de los premios Nobel de este año revelaron el mecanismo de uno de los procesos macéuticas [para] desarrollar fármacos que puedan interferir con estados de enfermedad, ya sea activando o bloqueando la maquinaria de control de nivel de oxígeno”, decía La Vanguardia en un artículo.

También se están investigando los medicamentos que evitarán que el VHL se una al HIF y provoque su inhibición, como tratamientos para la anemia y la insuficiencia renal.

William Kaelin trabaja en la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston. Gregg Semenza lo hace en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore. Y el británico Peter Radcliffe investiga en el Instituto Francis Crick en Londres y en la Universidad de Oxford. Semenza afirmó que el Premio Nobel distingue a un puñado de científicos ignorando potencialmente a otros que también han contribuido de manera importante. “Algo tan fundamental habría sido descubierto tarde o temprano por otros investigadores”, dijo.